Nel panorama attuale della medicina personalizzata, uno degli ostacoli principali è rappresentato dagli effetti indesiderati dei farmaci, che possono variare significativamente da individuo a individuo, limitando l'efficacia complessiva delle terapie. I metodi di somministrazione convenzionali, come compresse, iniezioni e capsule, spesso causano una distribuzione del principio attivo in aree diverse dal sito bersaglio. Questa dispersione porta a una ridotta biodisponibilità, fluttuazioni dei livelli plasmatici del farmaco e incapacità di ottenere un rilascio sostenuto nel tempo.
La distribuzione mirata dei farmaci, con un rilascio controllato e specifico per il sito d'azione, rappresenta quindi un aspetto cruciale nell'ottimizzazione dei processi terapeutici. L'obiettivo è raggiungere la massima efficacia e sicurezza, minimizzando l'impatto tossicologico sulle cellule sane.
Una rivoluzione in corso
I sistemi di rilascio dei farmaci (DDS) sono progettati per garantire un trasporto efficiente dell'agente terapeutico al bersaglio cellulare, migliorando la solubilità in ambiente acquoso, la stabilità chimica e l'attività farmacologica. Negli ultimi decenni, abbiamo assistito a progressi notevoli in questo campo, con lo sviluppo di sistemi basati su strutture macro e nanometriche, fino ai più recenti sistemi intelligenti.
Dal 1950, quando fu introdotta la prima formulazione a rilascio controllato di destroamfetamina (Dexedrine), numerosi DDS sono stati sviluppati per migliorare l'efficacia dei farmaci e il benessere dei pazienti. La prima generazione di questi sistemi, sviluppata tra il 1950 e il 1980, si concentrava sul rilascio orale e transdermico. Successivamente, l'attenzione si è spostata verso l'uso dei cosiddetti polimeri intelligenti e idrogel, particolarmente sensibili a stimoli ambientali come pH, temperatura e livelli di glucosio. Più recentemente, i nanosistemi bioresponsivi hanno guadagnato grande interesse per applicazioni nell'ingegneria tissutale, nell'imaging e nei biosensori.
L'Importanza dei biomateriali
I biomateriali svolgono un ruolo chiave nell'ingegneria tissutale, mimando l'ambiente naturale dei tessuti attraverso strutture ingegnerizzate che favoriscono la crescita cellulare e forniscono supporto strutturale per il rilascio di cellule e fattori terapeutici. La scelta del biomateriale più adatto deve basarsi sulla formulazione e sulla via di somministrazione prevista. Biocompatibilità, biodegradabilità, buone proprietà meccaniche e biodisponibilità sono criteri importanti nella selezione del materiale ideale per ottenere la risposta desiderata.
Negli ultimi vent’anni, sono stati sviluppati diversi sistemi polimerici di rilascio dei farmaci, basati su materiali naturali o sintetici. Sebbene i polimeri sintetici abbiano attratto numerosi studi, presentano alcune limitazioni legate al controllo limitato della struttura e, in alcuni casi, alla bassa biocompatibilità. I loro prodotti di degradazione possono talvolta risultare tossici.
I biopolimeri, al contrario, offrono numerose alternative nella progettazione e fabbricazione dei DDS. Questo perchè garantiscono biodegradabilità completa con un'eccellente biocompatibilità e assenza di tossicità. Non presentano proprietà cancerogene e trombogeniche, sono facilmente estraibili e lavorabili, e hanno un impatto ambientale minimo. Questi vantaggi hanno portato a un aumento dell'attenzione verso i biopolimeri, con una crescita delle vendite nel settore del 20-30% all'anno.
La fibroina della seta, biopolimero d'eccellenza
E’ da diverso tempo che risulta essere noto il percorso che sta facendo la fibroina. Questa proteina ha attirato un'intensa attività di ricerca, particolarmente nell'ambito della cicatrizzazione delle ferite, grazie ai promettenti risultati ottenuti sia in vitro che in vivo.
I progressi nelle tecnologie di lavorazione hanno ampliato le possibilità di combinare e funzionalizzare la fibroina con altri biomateriali per scopi specifici. Negli ultimi 20 anni, la fibroina ha ispirato quasi 10.000 pubblicazioni scientifiche nel campo dell'ingegneria tissutale e ha trovato impiego nello sviluppo di un'ampia gamma di materiali con proprietà e architetture personalizzate.
Ad oggi è riconosciuta come uno dei biomateriali più interessanti per le sue eccezionali caratteristiche. Questo perchè presenta una biocompatibilità superiore, venendo accettata naturalmente dai tessuti umani senza provocare risposte infiammatorie significative. La sua biodegradabilità è modulabile, permettendo di regolare il tasso di degradazione in base alle esigenze specifiche dell'applicazione. Offre una resistenza meccanica elevata che garantisce stabilità strutturale alle formulazioni. In più possiede anche una bioattività intrinseca che favorisce i processi di guarigione e di rigenerazione tissutale. E non ultimo, gode di una notevole versatilità di lavorazione, potendo essere trasformata in molteplici forme fisiche.
E ancora, può essere processata in diverse forme, tra cui idrogel, film sottili, aerogel porosi tridimensionali, nanofibre, nanoparticelle e tessuti, partendo da soluzioni organiche o acquose attraverso diverse tecniche di lavorazione.
Meccanismi di legame e rilascio
Il meccanismo di legame tra i farmaci e la fibroina, insieme alla microstruttura della seta, gioca un ruolo fondamentale nel rilascio del principio attivo. Un forte legame elettrostatico tra la seta e le molecole legate può evitare un significativo rilascio iniziale improvviso (burst release), mentre un aumento del contenuto di strutture β-sheet nella proteina è responsabile del rallentamento della velocità di rilascio.
Una transizione conformazionale dalla struttura random coil alla struttura β-sheet, che determina un crosslinking fisico, può essere indotta nella fibroina da fattori fisici come pH, temperatura, solventi, cationi e vorticità. Questo crosslinking fisico è molto promettente per le applicazioni biomediche grazie ai bassi costi, alla sicurezza e all'assenza di agenti chimici tossici.
Il rilascio transdermico
L'epidermide cutanea, con i suoi cinque strati anatomici, è considerata l'organo ideale per il rilascio dei farmaci. La facilità di somministrazione, l'aggiramento del metabolismo di primo passaggio, l'ampia superficie cutanea, i bassi costi e la compliance del paziente sono alcuni vantaggi legati al rilascio transdermico. La barriera cutanea poi, ed in particolare lo strato corneo, rappresenta un ostacolo per la penetrazione dei farmaci. Per superare questa barriera, i dispositivi a base di microaghi hanno acquisito crescente interesse nel rilascio transdermico di farmaci, offrendo metodi efficienti e ben tollerati dai pazienti.
I microaghi sono piccoli aghi (50-900 µm di lunghezza) disposti in array che possono penetrare efficacemente lo strato corneo creando microcanali reversibili in modo minimamente invasivo, rilasciando farmaci senza coinvolgere vasi sanguigni e nervi nel derma.
La fibroina della seta è stata utilizzata nella fabbricazione di microaghi attraverso stampi in polidimetilsilossano (PDMS), dimostrando capacità di rigonfiamento per facilitare il rilascio del farmaco, eccellente biocompatibilità e adeguata resistenza meccanica. Un esempio di applicazione è rappresentato proprio da un microago di fibroina modificato in grado di rigonfiarsi per il rilascio transdermico. Il sistema, composto da 2-etossietanolo e fibroina, è stato progettato per perforare la pelle suina in stato secco con una profondità di circa 200 µm e rigonfiarsi fino allo stato di idrogel attraverso l'assorbimento di fluido interstiziale.
